Las mitocondrias juegan un papel clave en el metabolismo celular, la bioenergética, la ejecución de la muerte y la señalización intracelular. De acuerdo con la relevancia fundamental de sus funciones fisiológicas, la disfunción mitocondrial está involucrada en la génesis y la progresión del envejecimiento y de una gran cantidad de patologías humanas, incluyendo el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico y algunas enfermedades raras. La ATP sintasa mitocondrial es un transductor clave en la regulación metabólica y conservación de la energía por fosforilación oxidativa (OXPHOS), en la ejecución de la muerte celular y en la señalización intracelular mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS). Anteriormente, hemos documentado los mecanismos y el papel que desempeña la ATP sintasa en la reprogramación metabólica durante el desarrollo del hígado y en los carcinomas humanos. Más recientemente, hemos demostrado que el inhibidor de la ATP sintasa, llamado Factor Inhibidor 1 de la ATPasa (IF1), está sobreexpresado en carcinomas, y que desempeña un papel fundamental en la reprogramación metabólica que acontece en las células tumorales, las células madre y en la oncogénesis hepática. Hemos demostrado que la unión de IF1 a la ATP sintasa inhibe la enzima en condiciones fisiológicas y que su unión se evita mediante la fosforilación de la S39 de IF1 mediada por una actividad mitocondrial similar a la proteína quinasa A dependiente de AMPc. La inhibición de la ATP sintasa por IF1 es necesaria para la adaptación a la hipoxia, la progresión del ciclo celular y en cáncer. Por el contrario, se requiere la desfosforilación de IF1 para aumentar la producción mitocondrial de ATP en respuesta a un aumento de la demanda energética en el corazón in vivo. Además, la inhibición de la ATP sintasa mediada por IF1, desencadena una señal de ROS que promueve la activación de programas nucleares de proliferación y resistencia a la muerte celular. Por lo tanto, IF1 es una proteína mitocondrial muy relevante que participa en la definición del fenotipo celular.

Un objetivo principal de nuestro grupo es profundizar en la caracterización de la biología celular y del papel que ejerce el módulo ATP sintasa / IF1 en el cáncer, la función neuronal, los trastornos metabólicos y el envejecimiento. Nuestra investigación tiene una clara orientación traslacional, por ser líderes de las unidades «713» del CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y del «Metabolismo Energético Traslacional» del i + 12, dos iniciativas del «Instituto de Salud Carlos III». Para cubrir estos objetivos, hemos desarrollado ratones transgénicos (Tg-IF1) que sobreexpresan condicionalmente IF1 humano en neuronas, hígado, colon, corazón o músculo esquelético, y hemos generado el ratón ATP5IF1 lox/lox que hemos utilizado con éxito para eliminar IF1 (IF1-KO) en neuronas o en enterocitos. Con estos modelos de ratón hemos demostrado in vivo el papel de la ATP sintasa / IF1 en la reprogramación metabólica y en la señalización de respuestas celulares y tisulares adaptativas en situaciones normales y patológicas. Además, hemos desarrollado la plataforma PROTEOmAb, basada en tecnología de «arrays de proteínas de fase inversa», para la identificación de nuevos biomarcadores de la patología humana. Estos estudios se combinan con el “screening” de pequeñas moléculas aprobadas por la FDA que modulan la OXPHOS. Predecimos que el enfoque combinado de estas dos estrategias proporcionará una traslación rápida y efectiva al paciente de nuevos medicamentos para el tratamiento de patologías y afecciones asociadas a la disfunción mitocondrial.