Instituto Universitario de Biología Molecular

Mecanismos patogénicos de la enfermedad de Alzheimer

Prof. Mª Jesús Bullido Gómez-Heras. Profesora Titular. Departamento de Biología Molecular. UAM.

Para identificar genes y mecanismos involucrados en la neurodegeneración característica de la enfermedad de Alzheimer (EA), contamos con modelos celulares que reflejan diferentes aspectos de la patogénesis de la enfermedad. Estos modelos nos permiten la identificación de nuevos genes/funciones asociados con la EA, que podrían ser dianas terapeúticas para la misma. Para ello, analizamos la expresión génica diferencial en los modelos y desarrollamos después estudios de asociación genética en muestras caso control. Actualmente, contamos con modelos de estrés oxidativo (EO) y de infección por el virus herpes simplex 1 (HSV1) que presentan marcadores característicos de la EA, entre los que destacan alteraciones en el tráfico, metabolismo y proteolisis de la proteína precursora de amiloide (APP), así como en la fosforilación de la proteína tau.

El estudio de la vía autofagia lisosoma en estos modelos nos ha mostrado que la infección por HSV 1 y el EO afectan profundamente a las etapas finales de la ruta, provocando un aumento del contenido celular de lisosomas acompañado de una reducción significativa en la actividad de diferentes catepsinas y en la degradación de sustratos lisosomales. La comprobación de que otro alfa-herpesvirus con propiedades neurotrópicas, el HSV 2, induce los mismos marcadores de neurodegeneración que HSV 1, apoya la posible implicación de diversos agentes infecciosos en la neurodegeneración asociada a la EA. En conjunto, los resultados de los estudios funcionales, de expresión génica y de asociación genética que hemos desarrollado hasta el momento apoyan la hipótesis de que el fallo de la función lisosomal podría constituir un mecanismo relevante en la neurodegeneración, tanto en los modelos como en los pacientes de EA, por lo que nuestro grupo está actualmente centrado en el estudio de esta ruta funcional en los modelos.  También hemos iniciado recientemente el estudio de biomarcadores relacionados con la infección de HSV1, la función lisosomal y el metabolismo de colesterol como predictores de progresión a demencia en pacientes con deterioro cognitivo.

Además, participamos en numerosos proyectos colaborativos para la búsqueda de factores genéticos implicados en la EA, principalmente en el marco del Consorcio Español de Genética de las Demencias (DEGESCO), así como de los consorcios internacionales EADB e IGAP, que continúan revelando nuevos factores y funciones relevantes en la patogénesis de esta enfermedad.