Instituto Universitario de Biología Molecular

Evolución de virus de ADN de cadena sencilla, patogénesis y potencial anti-cáncer

Prof. José Mª Almendral del Río. Catedrático.   Departamento de Biología Molecular. UAM.

 

Prof. Alberto López-Bueno. Profesor Contratado Doctor.   Departamento de Biología Molecular. UAM.

Investigamos la biología molecular de los virus ssDNA, con especial énfasis en los miembros de la familia Parvoviridae, para comprender sus patrones de evolución, los mecanismos subyacentes a su patogenicidad y su potencial oncolítico contra cáncer humano.

En estudios de patogenicidad, combinamos infecciones de ratones con análisis de secuencia de variantes genéticas del parvovirus diminuto del ratón (MVM) que surgen en etapas precisas de las enfermedades. La capacidad evolutiva de este virus en respuesta a las presiones inmunes y adaptativas se monitoriza mediante la secuenciación de sus genomas y la localización de los cambios de aminoácidos seleccionados en dominios funcionales definidos de la estructura tridimensional de la cápsida

La capacidad oncolítica del MVM se está abordando mediante un análisis en profundidad de los pasos del ciclo de vida del virus en células cancerosas humanas, con el objetivo de identificar reguladores e interacciones moleculares precisas en cada una de las etapas principales. Por ejemplo, el ensamblaje de la cápsida ocurre gracias a la traslocación de intermedios triméricos a través de la envoltura nuclear durante la fase S del ciclo celular. La competencia en el transporte de estos trímeros depende de la fosforilación de las subunidades mediada por quinasas que se desregulan en células cancerosas

Ingeniería de la cápsida. Otros esfuerzos simultáneos para mejorar la oncólisis del MVM consisten en re-direccionar el virus hacia al proceso de neo-vascularización, que ocurre durante el crecimiento tumoral. Estamos diseñando diferentes dominios de la cápsida del MVM con péptidos heterólogos que bloquean el VEGF, bien para inducir anticuerpos que puedan reducir el crecimiento tumoral, o dirigir el tropismo del virus específicamente a las células endoteliales que expresan VEGF-R y que sostienen la red vascular del tumor.

Estudios metagenómicos. En los últimos años también hemos dedicado un gran esfuerzo a comprender la estructura de las comunidades de virus en ambientes naturales y asociadas a animales. Para ello, estamos empleando técnicas metagenómicas que nos han permitido, por ejemplo, la identificación de una segunda subfamilia de papilomavirus, así como de nuevos virus humanos de las familias Anelloviridae, Papillomaviridae y Redondoviridae. Actualmente, estamos usando técnicas de secuenciación masiva para investigar las principales fuentes de sesgo introducidas durante la preparación de viromas humanos. También estamos realizando el mayor estudio metagenómico de virus en la boca humana hasta la fecha. La mayoría de los 400 genomas casi completos que hemos podido ensamblar de novo a partir de las secuencias de estos viromas pertenecen a nuevos bacteriófagos cuyas interacciones con el hospedador esta siendo predichas mediante diversas aproximaciones bioinformáticas.