Instituto Universitario de Biología Molecular

Regulación y función de mediadores proinflamatorios en enfermedades inmunes e inflamatorias

Prof. Manuel Fresno Escudero. Catedrático.   Departamento de Biología Molecular. UAM.

Hemos analizado el papel de los receptores tipo Toll (TLR)/NFAT/Cyclooxigenasa (Cox)-2/prostaglandinas (PG) en el sistema inmune y en patologías inflamatorias como obesidad, cáncer y sepsis. PGF2α regula negativamente la diferenciación de adipocitos a través del factor de transcripción NFAT. Por otra parte, la deficiencia de NFATc4 juega un papel clave en la obesidad y el metabolismo de los ácidos grasos. Los inhibidores de Cox-2 reducen la incidencia del cáncer pero tienen efectos secundarios. Como alternativa, hemos analizado genes regulados por Cox2 que pueden proporcionar una ventaja protooncogénica. Entre ellos, identificamos, mPGES1, inducido a través de un mecanismo PGF2/Egr-1, que participa en un mayor crecimiento tumoral. La vía inducida por PGF2α o TGF-PMEPA1, es un mediador crítico de la plasticidad epitelial y la progresión del carcinoma ovárico. La fosfatasa DUSP10 evita la respuesta al estrés de privación de factores de crecimiento y inhibición por contacto de células tumorales  mediante la unión y desfosforilación de la proteína asociada a YES (YAP1) en la progresión del cáncer colorectal.

TCFL5, inicialmente clonado por nosotros como CHA, es un miembro de la familia de factores de transcripción bHLH. Encontramos que el locus genético TCFL5 humano es complejo con 4 isoformas. Las 2 isoformas principales, TCFL5 y CHA, son el resultado del uso alternativo del promotor y la transcripción diferencial, en lugar de splicing alternativo. Hemos confirmado la unión  a esos 2 promotores de Notch1, Egr1 o c-Myc. Notch1 puede unirse al promotor TCFL5 e inducir la isoforma TCFL5. Por el contrario, c-Myc puede inducir la transcripción TCFL5 y CHA. Encontramos que CHA pero no TCFL5 puede unirse a c-Myc y reprimir su actividad transcripcional. También hemos definido un conjunto de genes regulados por TCFL5/CHA en líneas celulares de leucemia y hemos establecido su papel en el pronóstico y desarrollo de la leucemia linfoblástica aguda B y T y en la hematopoyesis normal.

El protozoo parásito, Trypanosoma cruzi causa la enfermedad de Chagas. Estudiamos el impacto de la variabilidad genética de T. cruzi en la inmunopatología de la enfermedad. Abordamos el papel que los subtipos de células T CD4+, o mieloides;incluyendo células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), tienen en la inmunopatogenia con especial atención a la miocarditis, tanto en modelos animales como en pacientes, dependiendo de la cepa infectante. Para hacer frente a esta enorme complejidad utilizamos enfoques multiómicos de biología del sistema que incluyen genómica, transcriptomica, metabolómica, etc. Hemos encontrado muchas alteraciones metabólicas, miRNA y ARNm en la infección por T. cruzi que sugiere una condición estresante en el corazón. Los miRNAS séricos son excelentes biomarcadores de la progresión de la enfermedad de Chagas. Además, definimos Slamf1 como un nuevo receptor T. cruzi.