En las últimas décadas, la inflamación ha sido reconocida como un importante factor de riesgo para diversas patologías humanas. La inflamación aguda a corto plazo está finalmente autorregulada y es necesaria para defender el organismo frente a organismos patógenos y preservar la homeostasis en los tejidos. Sin embargo, una inflamación crónica predispone a una progresión patológica de enfermedades crónicas caracterizadas por infiltración de células inflamatorias, una producción excesiva de citoquinas, y la desregulación de rutas de señalización celular. Mientras que se conocen bien los eventos celulares y moleculares que intervienen en la respuesta inflamatoria aguda en respuesta a una infección o a un daño en un tejido, se sabe mucho menos sobre las causas y mecanismos de la inflamación crónica sistémica que ocurre en una amplia variedad de patologías, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, autoinmunes y metabólicas. Estos estados inflamatorios crónicos no parecen ser causados por los instigadores clásicos de la inflamación, como pueden ser una infección o un agente dañino. En cambio, parecen estar asociados con el mal funcionamiento de los tejidos y con una pérdida progresiva de la homeostasis del tejido.

La pérdida progresiva de la homeostasis tisular, la acumulación de células dañadas y como consecuencia el desencadenamiento de una respuesta inflamatoria son fenómenos directamente relacionados con el envejecimiento. De hecho, en la mayoría de las enfermedades asociadas a la edad, los pacientes manifiestan un estado inflamatorio crónico subyacente, caracterizado por una infiltración local de células inflamatorias, mayoritariamente macrófagos, y elevados niveles circulatorios de citoquinas pro-inflamatorias, componentes del complemento y moléculas de adhesión.

En el laboratorio de la Dr. María Mittelbrunn estamos interesados en entender cómo un estado inflamatorio crónico puede acelerar el proceso de envejecimiento, y en concreto queremos investigar cómo el metabolismo de las células inmunes puede ser una diana terapéutica para retrasar el envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad.

La activación, expansión, diferenciación y el retorno a la homeostasis de las células inmunes son procesos íntimamente ligados a profundos cambios en su metabolismo. Tras el reconocimiento de un antígeno, las células T se activan y comienzan una fase de proliferación caracterizada por un cambio metabólico similar al efecto Warburg descrito para células tumorales. Esta reprogramación metabólica debe representar una ventaja para las células que proliferan rápidamente, como las células cancerosas o las células inmunes. Recientemente se ha demostrado que es posible modular y manipular la diferenciación T y el destino funcional de los linfocitos T, únicamente modulando su metabolismo. Estos resultados han abierto un nuevo campo de investigación denominado Inmunometabolismo, que se centra en el estudio de la regulación metabólica de la respuesta inmune, y que puede ser una prometedora ventana terapéutica en el cáncer y en las enfermedades autoinmunes.

Nuestra hipótesis de trabajo es que el inmunometabolismo podría ser una nueva diana terapéutica frente al envejecimiento y a las enfermedades asociadas a la edad.

Con el objetivo de estudiar la regulación metabólica de la respuesta inflamatoria y definir cómo el inmunometabolismo puede ser una herramienta terapéutica para enfermedades inflamatorias y patologías asociadas al envejecimiento, en el laboratorio hemos generado un modelo murino mediante la deleción del gen Tfam específicamente en las células T. Sin embargo, la depleción de Tfam induce una severa disminución en el contenido de mtDNA en los linfocitos T y un fracaso en la expresión de los componentes clave de la cadena de transporte de electrones, lo que provoca una severa disfunción mitocondrial, la alteración de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y una disminución significativa en la producción de ATP mitocondrial.

Mediante el uso de este modelo, hemos descrito un papel esencial para el metabolismo mitocondrial en la regulación de las respuestas inflamatorias de células T mediante el control de la función del lisosoma. Esta innovadora observación representa el punto de partida para la principal hipótesis de trabajo del laboratorio. Los defectos mitocondriales y la disfunción lisosomal son centrales a la activación de varias rutas inflamatorias. Por lo tanto, esta nueva relación entre la mitocondria y el sistema de degradación celular puede explotarse como una nueva ventana terapéutica para detener la inflamación crónica y contribuir a la prevención de enfermedades humanas asociadas con la edad.

En suma, con estas investigaciones proponemos un nuevo enfoque multidisciplinar que pretende explorar el inmunometabolismo como una nueva diana terapéutica frente a la inflamación crónica y al envejecimiento. Con esta estrategia, esperamos avanzar en el conocimiento y profundizar en nuevos mecanismos moleculares de la patología inflamatoria humana con el amplio propósito de comprender y mejorar las intervenciones clínicas en enfermedades asociadas a la edad.